幾經(jīng)周折，安序源和以色列芯片巨頭高塔半導體達成合作，由高塔半導體為其開發(fā)了一套工藝。“與半導體大廠合作的門檻在于產(chǎn)量，小量訂單大廠是不接的，因為工藝開發(fā)有很高的機會成本，而且只有通過大規(guī)模量產(chǎn)才能收回。我們在初期的訂單量其實很小，但是高塔半導體看到高通量生物芯片代表了未來半導體應用的一個重要方向，我們的芯片需求量在不久的將來會呈指數(shù)級增長，而且他們也希望能為精準醫(yī)療做些貢獻，所以跟我們達成合作。有了這套工藝，我們也真正實現(xiàn)了高通量生物芯片的量產(chǎn)。” 田暉補充道，“高通量芯片搭載微流控部件才能實現(xiàn)整個測序流程。而且我們在一開始就是按照全流程自動化進行設計的，因此，微流控部件涉及的功能較多，過程復雜，我們花費了很多時間來找到技術上能滿足要求，并且能量產(chǎn)的合作伙伴。”

目前，安序源和牛津納米孔一樣，使用的都是集成電路生物芯片。但不同于牛津納米孔特殊工藝制作的千級通道芯片，安序源的芯片設計策略從一開始就適應高通量產(chǎn)品要求，在單次加載 DNA 讀數(shù)通量上遙遙領先市場。而且安序源技術基于傳統(tǒng)成熟半導體工藝，而非特殊定制化，已實現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)，有效控制了成本。田暉表示，傳統(tǒng)集成電路芯片工藝需經(jīng)過改造才能實現(xiàn)生物芯片的量產(chǎn)，因為生物芯片需要在鹽溶液環(huán)境工作。改造的步驟涉及微陣列結構蝕刻，特殊金屬材料鍍層工藝，表面物化性質優(yōu)化等。雖然改造過程比較復雜，但是改造成功后，成本非常低。

圖 | 安序源生物芯片（來源：公司官網(wǎng)）

據(jù)田暉透露，安序源依托生物芯片不僅開發(fā)了四代測序儀，也將應用擴展到多種病毒聯(lián)檢、慢病監(jiān)測管理、輔助制藥研發(fā)等領域，并且已經(jīng)開始商業(yè)化。目前已有正在試用的研發(fā)伙伴和達成合作的客戶。

不止于四代

“利用高通量集成電路生物芯片這一底層技術，結合微流控、創(chuàng)新的生物化學、合成化學技術，我們要做一系列跨學科創(chuàng)新產(chǎn)品。” 田暉說道。測序儀是安序源主打的跨學科應用產(chǎn)品，它涵蓋蛋白工程、生物芯片、電子電路、人工智能等多個交叉學科。

測序儀的不斷更迭也是市場升級的過程，從研發(fā)向臨床的一個方向。在這個過程中，需要同時實現(xiàn)低成本、快速、小型化、長讀長、無結構性誤差。田暉表示，四代在小型化、速度和讀長方面已經(jīng)很不錯了，但是主要問題還是成本較高、準確率不夠。

如何實現(xiàn)這五大指標，田暉也給出了自己的答案。首先要降低成本，通過提高同時檢測 DNA 的通道數(shù)，和使用比較通用的、大規(guī)模量產(chǎn)的 CMOS 工藝生產(chǎn)的芯片；其次精度方面，不應局限于納米孔直接物理測序的方法，還可以借鑒以前做的很成功的生物化學流程。

“只有超越現(xiàn)有四代測序的水平，才可能完成大范圍取代二代，完成測序行業(yè)的升級換代。所以，目前市場上四代測序產(chǎn)品應該是我們的起點，而不是終極目標。只有做到超過當前四代測序產(chǎn)品的通道數(shù)和精度，才能具有市場競爭力”。

據(jù)悉，安序源的四代測序儀是在納米孔的基礎上，結合了生物材料，包括生物酶等，以此來提高測序儀的容錯率。田暉解釋道，“單獨使用未經(jīng)修飾的納米孔直接測序經(jīng)常被認為是一種物理測序方式，它容易受到布朗運動等過程的影響，導致測序的準確度降低。我們在納米孔的基礎上加上了比較成熟的、經(jīng)過驗證的生化部件之后，在很大程度上突破了這類物理測序本身的局限。”

2019 年，安序源的生物芯片已發(fā)展成熟，并發(fā)布了第一款測序儀。但在后期運行調試過程中發(fā)現(xiàn)，儀器的機械和液路部分經(jīng)常出現(xiàn)問題。田暉解釋道，“生物芯片的功能實現(xiàn)需要儀器的支持，包括電學、機械、液路三個方面，缺一不可。” 所以在今年年初，安序源美國研發(fā)中心重新設計了最重要的芯片 / 儀器接口部分，10 月份開始，已在中國小批量生產(chǎn)，進行儀器調試驗證，與合作方一起開發(fā)新的應用。

圖 | 安序源四代測序儀（來源：受訪人提供）

測序是精準醫(yī)療的基礎，在微生物檢測、腫瘤、產(chǎn)前診斷等領域都有應用。在田暉看來，四代的測序成本和精度超過二代之后，不僅可以搶占現(xiàn)有的測序市場，還可以打開一個更大規(guī)模、更廣泛的應用空間。測序儀智能自動小型化后，除了可以用于人類疾病早篩外，還可以檢測環(huán)境中的微生物和環(huán)境中食品的污染，甚至每家每戶都可以擁有一個家用型的測序儀，這將是一個 to C 的市場。

目前，安序源在中美兩地布局有研發(fā)中心。田暉告訴生輝，在美國的研發(fā)達到一定規(guī)模，比較成熟后，會轉到中國做生產(chǎn)和應用開發(fā)，“未來，美國主要是做前端的研發(fā)，同時會逐漸將美國的研發(fā)轉移回中國，未來一兩年的重點是在中國把產(chǎn)品化做出來，也會大幅度提高在中國的研發(fā)能力。”